أطلق معهد آرك مؤخرًا تحدي الخلية الافتراضية. يتطلب من المشاركين تدريب نموذج قادر على توقع تأثير إسكات جين في نوع خلية (جزئيًا) غير مرئي، وهو ما يطلقون عليه التعميم السياقي. بالنسبة لمهندسي التعلم الآلي الذين ليس لديهم خلفية في علم الأحياء، قد تبدو المصطلحات والسياق المطلوب أمرًا شاقًا. لتشجيع المشاركة، سنعيد صياغة التحدي بطريقة أكثر ملاءمة للمهندسين من تخصصات أخرى.

الهدف
تدريب نموذج لتوقع تأثير إسكات جين على خلية باستخدام تقنية CRISPR.

إن القيام بالأشياء في عالم الذرات مكلف، ومجهد، وعرضة للأخطاء. ماذا لو كان بإمكاننا اختبار الآلاف من مرشحي الأدوية دون الحاجة إلى لمس طبق بتري؟ هذا هو هدف تحدي الخلية الافتراضية — نموذج (من المحتمل أن يكون شبكة عصبية) يمكنه محاكاة ما يحدث بالضبط لخلية عندما نقوم بتغيير بعض المعلمات. نظرًا لأن تسريع حلقة التغذية الراجعة غالبًا ما يكون أفضل وسيلة لتسريع التقدم، فإن نموذجًا قادرًا على القيام بذلك بدقة سيكون له تأثير كبير.

لتدريب هذه الشبكة العصبية، سنحتاج إلى بيانات. لقد قامت آرك بتجميع مجموعة بيانات تحتوي على حوالي 300,000 ملف تسلسل RNA أحادي الخلية. قد يكون من المفيد مراجعة المبدأ المركزي قبل المتابعة. ستبني هذه المقالة على ذلك لتوفير الحد الأدنى من المعرفة البيولوجية التي ستحتاجها للتحدي.

بيانات التدريب

تتكون مجموعة التدريب من مصفوفة متفرقة وبعض البيانات الوصفية المرتبطة. بشكل أكثر تحديدًا، لدينا 220,000 خلية، ولكل خلية لدينا ترانسكريبتوم. هذا الترانسكريبتوم هو متجه صفري متفرق، حيث كل إدخال هو العدد الخام لجزيئات RNA (الترانسكريبتات) التي يشفرها الجين المقابل (عمودنا). من بين 220,000 خلية، حوالي 38,000 هي غير متأثرة، مما يعني أنه لم يتم إسكات أي جين باستخدام CRISPR. تعتبر هذه الخلايا الضابطة حاسمة كما سنرى قريبًا.

لفهم مجموعة البيانات بشكل أكثر وضوحًا، دعونا نختار جينًا، TMSB4X (أكثر الجينات إسكاتًا في مجموعة البيانات) ونقارن عدد جزيئات RNA المكتشفة لخلايا ضابطة وخلايا متأثرة.

يمكننا أن نرى أن الخلية التي تم إسكات TMSB4X فيها تحتوي على عدد كبير من الترانسكريبتات مقارنة بالخلايا الضابطة.

نمذجة التحدي

قد يتساءل الأذكياء منكم لماذا لا نقوم فقط بقياس عدد جزيئات RNA قبل وبعد إسكات الجين — لماذا نحتاج إلى الخلايا الضابطة على الإطلاق؟ للأسف، قراءة الترانسكريبتوم تدمر الخلية، وهو ما يمثل مشكلة تذكر تأثير المراقب.

تؤدي هذه العجز في قياس حالة الخلية قبل وبعد إلى العديد من المشكلات، حيث نكون مضطرين لاستخدام مجموعة من الخلايا الأساسية (المعروفة أيضًا بالخلايا الضابطة، غير المتأثرة) كنقطة مرجعية. الخلايا الضابطة والخلايا المتأثرة ليست متجانسة تمامًا حتى قبل التأثير. وهذا يعني أننا بحاجة الآن إلى فصل الإشارة الحقيقية لدينا، التأثير، عن الضوضاء الناتجة عن التباين.

بشكل أكثر رسمية، يمكننا نمذجة التعبير الجيني الملحوظ في الخلايا المتأثرة كما يلي:

$${\widehat{X}}_p\sim {\widehat{T}}_p({\mathcal{D}}_{\text{basal}})+H({\mathcal{D}}_{\text{basal}})+\epsilon ,\epsilon \sim P_{\epsilon }\backslash hat\{X\}\_p\; \backslash sim\; \backslash hat\{T\}\_p(\backslash mathcal\{D\}\_\{\backslash text\{basal\}\})\; +\; H(\backslash mathcal\{D\}\_\{\backslash text\{basal\}\})\; +\; \backslash varepsilon,\; \backslash quad\; \backslash varepsilon\; \backslash sim\; P\_\backslash varepsilon$$X^p​∼T^p​(Dbasal​)+H(Dbasal​)+ε,ε∼Pε​

حيث:

• ${\widehat{X}}_p\backslash hat\{X\}\_p$X^p​: قياسات التعبير الجيني الملحوظة في الخلايا المتأثرة $pp$p